사이토키메라 GIL

Mar 24, 2023

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 418(2023) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

인터루킨(IL-)6 계열의 하나의 사이토카인을 제외하고 모두 공통 β 수용체 사슬로 당단백질(gp) 130을 공유합니다. 인터루킨(IL-)11은 비신호 IL-11 수용체(IL-11R)와 gp130 동종이합체를 통해 신호를 보내는 반면, 백혈병 억제 인자(LIF)는 gp130:LIF 수용체(LIFR) 이종이합체를 모집합니다. IL-11을 프레임워크로 사용하여 IL-11의 gp130 결합 사이트 III을 LIF의 LIFR 결합 사이트 III과 교환합니다. 생성된 합성 사이토키메라 GIL-11은 gp130, IL-11R 및 LIFR로 구성된 비천연 수용체 신호 전달 복합체를 효율적으로 모집하여 신호 전달 및 인자 의존 Ba/F3 세포의 증식을 초래합니다. LIF 및 IL-11 외에도 GIL-11은 각각 gp130:LIFR 또는 gp130:IL-11R로 구성된 수용체 복합체를 활성화하지 않습니다. 인간 GIL-11은 부분 간 절제술 후 마우스 및 구조된 IL-6R-/- 마우스에 대한 교차 반응성을 나타내며, 이는 gp130:IL-11R:LIFR 신호 전달이 효율적으로 간 재생을 유도함을 입증합니다. 사이토키메라 GIL-11의 개발과 함께 우리는 gp130:IL-11R:LIFR의 비천연 사이토카인 수용체 복합체의 기능적 조립을 고안했습니다.

사이토카인 수용체 복합체 형성에 대한 이해의 진전으로 디자이너 사이토카인에 의해 비천연 사이토카인 수용체 복합체를 조립하는 다양한 접근법의 구현이 가능해졌습니다. 여기에는 신테카인1, 네오류킨2 및 키메라 사이토카인(사이토키메라)3뿐만 아니라 완전 합성 사이토카인 시스템4도 포함됩니다. 신테카인은 두 개의 우성 음성 사이토카인 변이체의 융합체로, 각 변이체는 하나의 수용체 하위 단위에만 결합합니다1. 네오류킨은 천연 사이토카인의 일부 측면을 요약하지만 전체적인 디자인과 아미노산 서열은 전혀 관련이 없습니다2. 사이토키메라(Cytokimeras)는 밀접하게 관련된 사이토카인3에서 교환된 적어도 하나의 수용체 인식 부위를 갖는 천연 사이토카인의 골격을 기반으로 하며, 이 개념은 IL-6 유형 사이토카인인 인터루킨(IL-)6 및 섬모 신경영양 인자에 아직 구체적으로 적용되었습니다. CNTF) 사이토카인 IC73에 포함되어 있습니다.

IL-6형 사이토카인은 IL-6, IL-11, IL-27, IL-30, IL-31, 백혈병 억제 인자(LIF), 온코스타틴 M(OSM), CNTF, 카디오트로핀-1(CT-1)을 포함합니다. , 심장 자극 호르몬 유사 사이토카인(CLC) 및 신경포에이틴5,6. IL-31 외에도 모든 IL-6 유형 사이토카인은 공통 gp130 β-수용체7,8를 통해 신호 전달을 유도하며, 이는 JAK/STAT, Ras/Map 키나제 및 포스파티딜이노시톨 3-키나제 경로를 포함한 신호 전달 계통을 활성화합니다8,9. IL-6 및 IL-11은 gp130 동종이량체를 통해 신호를 보내는 반면, 다른 사이토카인은 gp130 이종이량체를 통해 신호를 보냅니다. 예를 들어, CNTF와 LIF는 gp130:LIF 수용체(LIFR)10,11,12를 모집합니다. 더욱이, IL-6형 사이토카인 IL-6, IL-11 및 CNTF는 β-수용체에 결합할 수 있도록 특정 α-수용체(각각 IL-6R, IL-11R, CNTFR)와 상호작용해야 합니다10,11,13 ,14,15.

19993년의 랜드마크 논문에서 Kallen et al. 사이토카인의 수용체 인식 부위는 원칙적으로 서로 다른 사이토카인 간에 자유롭게 교환될 수 있는 불연속 모듈로 진화했다고 제안했습니다. 일반적으로 IL-6 유형 사이토카인은 LIF 2개의 경우 또는 IL-11 또는 CNTF의 경우 3개의 수용체 결합 부위, 즉 부위 I은 α-수용체, 부위 II 및 부위 III은 두 개의 β-수용체10,11 ,12. CNTF16의 LIFR 결합 부위 III이 IL-6의 결합 부위 III으로 전달되는 과정을 통해 최초의 세포키메라 IC7이 20년 이상 전에 기술되었습니다3. 약어 IC7은 테스트된 일곱 번째 키메라 인터루킨/CNTF 변종에서 유래되었습니다. 모듈 스왑은 IL-6의 경우 IL-6R 및 gp130에 의존하거나 gp130, CNTFR 및 LIFR에 의존하는 대신 gp130, IL-6R 및 LIFR을 발현하는 세포에서 IL-6R 의존 활성을 갖는 매시업 사이토카인을 생성했습니다. CNTF3의 경우. IC7은 최근 내당능과 고혈당증을 개선하여 쥐의 체중 증가와 간 지방증을 예방하는 것으로 나타났습니다17. IC7 외에도 IL-6 사이토카인 계열의 다른 사이토카인도 IL-618, IL-2719 및 CNTF20을 포함하여 비만과 인슐린에 대한 보호 효과를 나타냈습니다. 그러나 IL-6의 치료적 사용은 뚜렷한 염증 유발 효과로 인해 의문의 여지가 없습니다. CNTF 변종 Axokine은 중화 CNTF 항체의 초기 개발로 인해 실패했습니다21. IC7은 두 세계의 장점을 결합했으며 인간이 아닌 영장류에서는 안전 문제를 나타내지 않았습니다17.