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Jun 18, 2023

Scientific Reports 12권, 기사 번호: 9322(2022) 이 기사 인용

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제형 개발 단계 중 동물 모델을 대상으로 한 전임상 약동학(PK) 연구는 인간에 대한 임상 연구 이전에 약물 및/또는 제형의 PK 거동에 대한 예비 증거와 거의 명확한 그림을 제공하고, 제형에 따라 제형을 조정하는 데 도움이 됩니다. 예상되고 필요한 임상 행동. 본 연구는 뉴질랜드 백색 토끼를 대상으로 벤라팍신(VEN)의 서방형(ER) 고체 경구 투여 형태에 대한 최초의 전임상 PK 연구를 보고합니다. VEN은 고도로 처방되며 전 세계적으로 다양한 유형의 우울증 장애 치료에 사용되는 가장 안전하고 효과적인 치료제 중 하나입니다. 이러한 목적으로 개발된 다중 반응 모니터링(MRM) LC-MS/MS 방법은 토끼 혈장에서 VEN과 그 등가 대사산물인 O-desmethylvenlafaxine(ODV)을 동시에 정량하는 데 충분한 신뢰성을 입증했습니다. 설명된 방법은 샘플 준비를 위해 고체상 추출을 사용한 후 초고속 LC-MS/MS 분석을 사용합니다. 크로마토그래피 분리는 RPLC를 사용하여 주로 극성 이동상을 사용하여 등용매적으로 이루어졌습니다. MRM 모드에서 작동되는 삼중 사중극자 LC/MS/MS 시스템은 양극성 이온 소스로 ESI 프로브를 사용했습니다. 검증 결과는 미국 FDA 권장사항 및 생체분석법 검증 허용 기준의 허용 한계 내에 있습니다.

정제와 캡슐도 포함하는 서방형(ER) 경구용 고형제의 약물 방출에 대한 전임상 시험은 적합한 동물 모델을 대상으로 한 시험관 내 용해 및 생체 내 약동학(PK) 연구로 구성됩니다. 선호되는 동물 모델은 전임상 조사1,2,3에서 특정 유형의 ER 제제를 수용할 수 있는 능력을 가져야 합니다. 전임상 PK 연구에서 얻은 데이터는 약물 흡수 속도와 부위, 약물 분포, 대사 및 제거의 가능한 메커니즘에 대한 예비 증거를 제공합니다. 동물 모델에서 수집된 이 전임상 PK 데이터는 인간의 임상 PK 연구를 위한 최적의 투여 형태의 개발 및 선택을 지원하기 위해 프로토타입 ER 제형을 스크리닝하는 데에도 도움이 됩니다4,5.

세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI)의 약리학적 분류에 속하는 벤라팍신(VEN), (RS) 1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸]사이클로헥산올은 비교적 새롭고 구조적으로 새로운 항우울제입니다. 약물6은 1993년 Wyeth에 의해 출시되었습니다. 이 약물은 화학적으로 삼환계, 사환계 및 기타 항우울제와 관련이 없으며7,8 현재 고도로 처방되고 우울증 장애 치료에 사용되는 원치 않는 부작용이 적은 가장 효과적인 약물 중 하나입니다9. VEN은 즉시 방출(IR) 및 ER 투여 형태로 경구 투여됩니다10,11. 인간에서 VEN과 그 주요 및 등가 활성 대사산물인 O-desmethylvenlafaxine(ODV)12(그림 1)의 항우울제 작용은 중추신경계의 신경전달물질 활성 강화와 관련이 있습니다. 인간 혈장에서는 VEN이 ODV14보다 높은 농도로 발견되는 느린 대사자를 제외하고 대부분의 사람들에서 ODV가 VEN13을 지배합니다. VEN과 ODV는 모두 세로토닌과 노르아드레날린 재흡수의 강력한 억제제이며 도파민 재흡수도 약하게 억제합니다16. Venlafaxine은 라세미체인 R-(-) 및 S-(+) 거울상 이성질체 형태가 동일한 양으로 존재하며 둘 다 항우울제 활성에 기여합니다. VEN의 R-거울상 이성질체는 시냅토솜 세로토닌과 노르아드레날린 재흡수를 억제하는 데 강력한 반면, S-거울상 이성질체는 세로토닌 재흡수를 억제하는 데 더 선택적입니다. 그러나 VEN의 두 거울상 이성질체는 노르아드레날린과 달리 세로토닌 재흡수를 억제하는 데 더 강력합니다17,18,19. ODV의 거울상이성질체는 또한 노르아드레날린과 세로토닌 재흡수를 모두 억제하며 R-거울상이성질체는 더욱 강력합니다20.