플라빈

Jun 13, 2023

Nature Communications 13권, 기사 번호: 4896(2022) 이 기사 인용

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에폭시드 개환 반응은 생물학적 과정과 합성 응용 모두에서 일반적이고 중요하며, 에폭시드 가수분해효소에 의해 비산화환원 방식으로 촉매되거나 산화환원효소에 의해 환원적으로 촉매될 수 있습니다. 여기서 우리는 벤조플루오렌 코어를 가진 비정형 안구사이클린 계열인 플루오스타틴(FST)이 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드(FAD) 및 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NADH)의 존재 하에서 비효소 촉매 에폭시 고리 열림 반응을 겪을 수 있음을 보고합니다. FST C의 2,3-에폭사이드 고리는 추정되는 에놀 중간체를 통해 환원적으로 열리거나 산화제로서 분자 산소를 갖는 퍼옥시화된 중간체를 통해 산화적으로 열리는 것으로 나타났습니다. 이러한 반응은 C-2, 2,3-주변 디올, 수축된 5원 A-고리 또는 확장된 7원 A-고리에서 단일 하이드록실 그룹을 보유하는 다양한 산화환원 상태를 갖는 여러 생성물을 생성합니다. 유사한 반응은 천연물과 방향족 부분에 결합된 카르보닐기에 인접한 에폭사이드를 함유하는 기타 유기 화합물에서도 발생합니다. 우리의 발견은 유기 합성을 위한 새롭고 유용한 도구를 제공할 수 있는 알려진 플라빈 화학의 레퍼토리를 확장합니다.

에폭사이드는 유기 합성 및 생합성1,2에서 중요한 구성 요소입니다. 3원 옥시란 고리와 극성화된 산소-탄소 결합의 상당한 변형으로 인해 에폭사이드는 적절한 촉매의 제어 하에 쉽게 위치선택적 및 입체선택적 개환을 겪을 수 있습니다3,4. 에폭시드 개환은 일반적으로 입체화학의 역전과 함께 친핵성 첨가를 통해 진행됩니다. 그러나 위치 선택성은 그림 1a5에 표시된 것처럼 산성 또는 알칼리성 조건에서 반응이 수행되는지 여부에 민감할 수 있습니다. 따라서, 트랜스 입체화학을 갖는 1,2-이관능화된 시스템을 생성하기 위해 에폭사이드와 반응하는 다수의 친핵체가 개발되었습니다6. 에폭시드 개환은 또한 에폭시드 가수분해효소(EH) 또는 산화환원효소(OR)와 같은 효소에 의해 촉매될 수도 있습니다(그림 1b)7. EH는 에폭사이드의 가수분해를 트랜스 인접 디올로 촉매합니다8,9; OR은 에폭사이드를 알코올로의 입체선택적 환원을 촉매합니다(그림 1b)10,11.

a 염기성 또는 산성 조건에서 친핵체(Nuc)를 첨가하는 비효소적 에폭시드 개환 반응. b 에폭시드 가수분해효소(EH) 및 산화환원효소(OR)에 의한 효소적 에폭시드 개환 반응. c 이 연구에서 보고된 바와 같이 가수분해효소 Alp1U에 의해 효소적으로 촉매되거나 FAD 및 NADH에 의해 비효소적으로 매개되는 플루오스타틴 C(1)의 에폭시드 개환 반응.

에폭시드는 또한 생합성 경로의 다양한 천연물과 반응 중간체에서 발견되는 중요한 구조적 요소입니다1. 특히, 플루오스타틴(FST, 예를 들어 1)12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22, 키나마이신23, 로마이비티신24,25 및 네네스타틴26,27,28은 비정형 계열을 구성합니다. 벤조플루오렌 코어를 갖는 안구사이클린(보충 그림 1). 키나마이신과 로마이비티신의 벤조플루오렌 코어는 상당한 주목을 받고 있는 강력한 항종양 활성을 이들 화합물에 부여하는 디아조 그룹으로 더욱 장식되어 있습니다. 비정형 앵구사이클린은 종종 아실화, 에폭시화, 글리코실화 및 이량체화와 같은 추가 변형을 거쳐 상당한 구조적 다양성을 가져올 수 있는 고도로 산소화된 A-고리를 특징으로 합니다. α/β 수산화효소인 Alp1U와 Lom6은 최근 키나마이신과 로마이비티신의 생합성 동안 입체선택적 에폭시드 가수분해 반응을 촉매하는 것으로 보고되었습니다. Alp1U는 또한 FST C(1)의 에폭사이드를 가수분해하여 두 개의 입체이성질체 FST C1(2) 및 C2(3)을 제공하는 것으로 나타났습니다(그림 1c)18,33.

남중국해 유래 Micromonospora rosaria SCSIO N160의 FST 경로에 있는 α/β-가수분해효소 FlsH는 아실 FST의 탈아실화를 촉매하는 것으로 나타났습니다. Alp1U18. FST B12, 피라졸로플루오스타틴 A\u2016C16 및 FST R17과 같은 자연적으로 분리된 FST(보조 그림 1)는 해당 에폭시 전구체로부터 파생되도록 제안되었습니다. 그러나 FlsH의 활성을 고려할 때 에폭사이드가 어떻게 절단되는지, 어떤 효소가 관여하는지 완전히 명확하지 않습니다.