마이크로리터

Jun 17, 2023

Scientific Reports 12권, 기사 번호: 10263(2022) 이 기사 인용

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약물 개발을 지원하고 새로운 진단법을 만들기 위해 개발되는 양전자 방출 단층촬영(PET) 추적자의 수가 증가함에 따라 방사선합성 개발 및 최적화에 대한 필요성도 높아졌습니다. 현재의 방사성합성 장비는 대규모 임상 배치를 생산하도록 설계되었으며 방사성 핵종 붕괴를 기다려 오염을 제거한 후 합성기 구성 요소를 철저히 세척하거나 폐기하기 전에 단일 합성을 수행하는 것으로 제한되는 경우가 많습니다. 일부 방사성합성기는 하루에 몇 차례 연속 방사성합성을 수행하는 것이 가능하지만 병렬 방사성합성은 허용되지 않습니다. 하루에 하나 또는 몇 개의 실험 처리량은 신속한 최적화 실험에 적합하지 않습니다. 이러한 한계를 극복하기 위해 우리는 액적 방사성 화학의 장점을 활용하여 방사성 화학의 높은 처리량 실험을 위한 새로운 플랫폼을 만듭니다. 이 시스템에는 4개의 히터 배열이 포함되어 있으며 각각은 작은 칩에서 16개의 반응 세트를 가열하는 데 사용되며 다단계 방사성 합성 과정의 모든 단계에서 조건을 신속하게 최적화하기 위해 64개의 병렬 반응을 가능하게 합니다. 예를 들어, 우리는 여러 18F 라벨이 붙은 방사성 의약품([18F]Flumazenil, [18F]PBR06, [18F]Fallypride 및 [18F]FEPPA)의 합성을 연구하고 기본 유형을 포함한 매개변수의 영향을 탐색하기 위해 800회 이상의 실험을 수행합니다. 염기량, 전구체 양, 용매, 반응 온도 및 반응 시간. 실험은 단 15일의 실험 기간 내에 수행되었으며, 작은 부피(기존 기기의 ~1mL 규모에 비해 ~10μL)는 데이터 포인트당 ~100배 적은 전구체를 소비했습니다. 이 새로운 방법은 방사성 화학 분야에서 보다 포괄적인 최적화 연구를 위한 길을 열어주고 PET 추적자 개발 일정을 크게 단축시킵니다.

분자 영상 분야에서는 살아있는 피험자의 생화학적 과정을 시각화하고 정량화하기 위해 양전자 방출 단층 촬영(PET)과 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)1을 개발했습니다. 수명이 짧은 방사성 핵종으로 태그된 생물학적 활성 분자를 사용하면 이러한 이미징을 전신 수준에서 비침습적으로 수행할 수 있습니다. PET는 질병 경로 이해2,3, 약동학 측정, 새로운 치료 화합물의 생물학적 효과 확인4,5, 질병 진행 모니터링 또는 치료에 대한 반응 모니터링6,7,8을 돕기 위해 소동물과 인간을 대상으로 한 광범위한 연구에 사용됩니다. . PET에 사용되는 일반적인 방사성 동위원소로는 C-11(t1/2 = 20.4분), F-18(t1/2 = 109.8분), Ga-68(t1/2 = 67.7분) 등이 있습니다.

방사성 의약품은 일반적으로 자동화된 합성기를 사용하여 사람의 방사선 노출을 제한하고 재현성을 향상시키기 위해 준비됩니다9. 방사성 의약품 배치를 준비하는 데에는 방사성 합성기, 방사선 차폐, 시약, 방사성 동위원소 및 숙련된 인력의 비용이 많이 들기 때문에 비용이 많이 듭니다. 다양한 조건에서 많은 합성을 수행해야 하는 최적화 연구의 경우 이러한 비용이 크게 증가합니다. 더욱이, 대부분의 방사성합성기는 하루에 한 번 또는 몇 번의 연속 방사성합성을 위해 설계되었으므로 최적화 연구는 몇 주 또는 몇 달이 걸릴 수 있으며 이로 인해 인건비, 자원 사용량 및 방사성동위원소 비용이 더욱 증가합니다.

최근에는 방사성 화학 실험의 처리량을 크게 향상시키기 위한 여러 가지 접근법이 설명되었습니다. Zhang et al. 방사능 없이 반응을 수행했지만 방사성 핵종과 관련된 초저농도를 모방했으며 LC-MS/MS 분석의 고감도를 활용하여 제품 수율을 평가했습니다10. 방사능 사용을 피함으로써 실험 처리량이 증가했지만, 기존 반응량에 의존하기 때문에 각 데이터 포인트를 얻는 데 여전히 상당한 시간과 시약이 소비되었습니다. 대안으로, 미세유체 플랫폼과 소형 방사화학 기술은 유기화학의 높은 처리량 실험에서 개념을 빌려 시약 소비를 최소화하면서 처리량을 높이는 유망한 방법을 제공합니다. 여러 그룹에서 수십 개의 소규모 방사성 화학 반응(예: 기존 설정에서 사용되는 ~ 0.5~2.0mL에 비해 각각 10μL)이 오프라인에서 원유 생성물을 수집하고 분석하는 유동 화학 모세관 반응기 플랫폼을 사용하여 순차적으로 수행될 수 있음을 보여주었습니다. ,19,20,21. 온도 및 시약 유속과 같은 매개변수는 높은 처리량 방식으로 쉽게 연구할 수 있지만 반응 용매 또는 [18F]불화물의 건조/활성화 조건과 같은 다른 매개변수는 연구할 수 없습니다. 또 다른 최적화 플랫폼은 폴리디메틸실록산(PDMS) 미세유체 칩을 사용하여 수성 단백질 방사성 표지 조건을 스크리닝하기 위해 초소형 배치(각각 ~ 100nL)를 준비했지만 다양한 시약 비율과 pH로 제한되었습니다.